Das Innere von San Isidoro überrascht den Besucher durch seine große Helligkeit, die auf die zahlreichen großen Fenster im Mittelschiff und im südlichen Querschiff zurückzuführen ist. Die Wandflächen, sowohl die geraden als auch die gewölbten, sind mit schachbrettartigen Gesimsen verziert, einem Motiv, das sich im gesamten Raum einheitlich wiederholt, während die Kapitelle durch ihren Reichtum und ihre Anzahl hervorstechen und ein vielfältiges und detailreiches skulpturales Repertoire bieten.

Die Hauptkapelle, die im 16. Jahrhundert erbaut und Juan de Badajoz el Viejo zugeschrieben wird, wurde 1513 von Pater Juan de Cusanza in Auftrag gegeben, um die alte romanische Kapelle der Infantin Urraca zu ersetzen. Im Jahr 1971 wurden Reinigungs- und Restaurierungsarbeiten am Boden durchgeführt, wodurch die vom Architekten Torbado entdeckten Fundamente des romanischen Grundrisses wieder sichtbar gemacht und durch eine Zeichnung auf dem Bodenbelag gekennzeichnet wurden. Die Kapelle wird von einem Kreuzrippengewölbe mit Terzeletten überspannt, das den Übergang zwischen der Spätgotik und dem Renaissance-Stil der damaligen Zeit widerspiegelt.

Der Hauptaltar im gotischen Stil stammt aus der Pfarrkirche von Pozuelo de la Orden (Valladolid) und wurde 1920 nach San Isidoro überführt. Es wurde zwischen 1525 und 1530 unter Mitwirkung eines Meisters namens Giralte, möglicherweise Giralte de Bruselas, geschaffen und besteht aus vierundzwanzig Gemäldetafeln, die von Chandler R. Post einem Meister aus Pozuelo zugeschrieben wurden, der später als Lorenzo de Ávila identifiziert wurde, ein Anhänger von Juan de Borgoña, zusammen mit Antonio Vázquez und Andrés de Melgar, die dem Kreis um Alonso Berruguete angehörten. Die Monstranz, ein Silberwerk von M. García Crespo, bewahrt die geweihte Hostie, die aufgrund eines päpstlichen Privilegs, das sie sich mit der Kathedrale von Lugo teilt, Tag und Nacht ausgestellt ist; darunter befindet sich die neoklassizistische Urne mit den Überresten des Heiligen Isidor, die 1847 vom Silberschmied Antonio Rebollo aus León angefertigt wurde.

Die Kapelle der Dreifaltigkeit oder des Heiligen Martino wurde um 1191 vom isidorianischen Kanoniker Santo Martino hinter der nördlichen Apsis erbaut, um Reliquien zu bewahren und als gemeinsamer Friedhof der Kanoniker zu dienen. Ursprünglich klein, mit rechteckigem Grundriss und halbrunder Apsis und aus einfachen Materialien erbaut, wurde sie im 16. Jahrhundert im hispano-flämischen Stil umgestaltet und erhielt den Namen Kapelle des Heiligen Martino. Der Altaraufsatz aus dem 17. Jahrhundert, ein Werk des Bildhauers und Tischlers Pedro Margotedo, beherbergt das Bildnis des Namenspatrons und die Urne mit den Überresten des Heiligen.

Der Hochchor, der sich am Fuß der Kirche befindet, stammt aus der ersten Hälfte des 15. Jahrhunderts und gehört zum gotischen Stil. Er wurde während der Amtszeit des Abtes Simón Álvarez erbaut, dessen Wappen auf einem der Schlusssteine zu sehen ist und sich so in die reichhaltige und vielfältige Ausstattung des Gotteshauses einfügt.