Après avoir engagé José de Vega y Verdugo comme maître d'œuvre, Innocent X a commandé une transformation baroque de la grande chapelle romane. Des scènes de la vie de l'Apôtre ornent les chaires Renaissance situées de part et d'autre de l'entrée, peintes par Juan Bautista Celma en 1578. La loge est de style baroque et présente un baldaquin soutenu par des anges du XVIIe siècle. Domingo Antonio de Andrade a construit un autel sur le tombeau de l'apôtre et y a placé trois statues de Saint-Jacques ; à l'intérieur de la chapelle se trouve une statue de Saint-Jacques du XIIIe siècle assise en pierre polychrome, habillée en pèlerin et portant une cape d'argent ornée de grosses pierres précieuses ; on peut monter sur le dos de l'autel et faire l'accolade coutumière du saint. Quatre rois - Alfonso II, Ramiro I, Fernando el Católico et Felipe IV - honorent Santiago avec des statues équestres au sommet du tabernacle. Enfin, l'une des quatre vertus cardinales - la sagesse, la justice, le courage ou la tempérance - est illustrée dans chaque coin. L'argent utilisé pour fabriquer la façade de l'autel, le tabernacle, le présentoir et la figure de l'Immaculée Conception provient d'un don de l'archevêque Antonio Monroy de Mexico.