En 29 avant J.-C., Statilius Taurus, un consul romain, a érigé un amphithéâtre colossal dans le champ de Mars, le premier amphithéâtre de grande envergure de la ville, équipé de toutes les installations nécessaires. Cependant, cet édifice a été dévasté par l'incendie de Rome en 64 après J.-C., ce qui a entraîné la nécessité urgente de construire un nouvel amphithéâtre pour la ville.

Le Colisée, geste généreux de l'empereur Vespasien à l'égard du peuple, s'est imposé comme un édifice public où des spectacles gratuits étaient proposés. Ces événements comprenaient des combats de gladiateurs, des affrontements avec des bêtes sauvages, des reconstitutions de batailles mythologiques et des simulacres de batailles navales, qui se déroulaient tous en plein air pendant la journée. La disposition des sièges était déterminée par la hiérarchie sociale de la Rome antique : les places du bas étaient réservées à l'empereur et aux sénateurs, tandis que les places du haut, moins prisées, étaient réservées aux esclaves, aux étrangers et aux femmes.

Le Colisée a été érigé comme un monument emblématique qui exaltait la figure de l'empereur Vespasien et a été créé dans un but clairement propagandiste. La construction de cet amphithéâtre colossal a commencé sous le règne de Vespasien, approximativement entre 70 et 72 après J.-C., et a été achevée en 80 après J.-C., sous le règne de son fils Titus. Le site était situé sur une plaine entre les collines du Caelius, de l'Esquilin et du Palatin, traversée par un ruisseau canalisé. Ce site avait été touché par le grand incendie de Rome en 64 après J.-C., et Néron en profita pour s'approprier une grande partie du terrain et construire sa grande résidence, la Domus Aurea, qui comprenait une lagune artificielle appelée Stagnum Neronis, entourée de jardins luxuriants et de portiques. Le Colisée doit son nom à la gigantesque statue de bronze, le Colosse de Néron, qui se dressait près de l'entrée de la Domus Aurea.

Sous le règne de Vespasien et de ses successeurs, la zone environnante a subi d'importantes transformations. Bien que le colosse ait été préservé, des parties importantes de la Domus Aurea ont été démolies et le lac a été comblé pour accueillir le nouvel amphithéâtre Flavien. Des écoles de gladiateurs et d'autres bâtiments connexes ont été construits sur le site précédemment occupé par la Domus Aurea. Selon une inscription trouvée sur le site, "l'empereur Vespasien a ordonné la construction de ce nouvel amphithéâtre en utilisant sa part de butin en tant que général". Le Colisée peut être considéré comme un monument commémoratif, qui s'inscrit dans la tradition de la célébration des grandes victoires. Le choix de Vespasien de construire le Colisée sur le site du lac de Néron peut être interprété comme un geste populaire pour rendre à la ville une partie que Néron s'était arrogée en exclusivité. Contrairement à de nombreux autres amphithéâtres situés à la périphérie de la ville, comme l'amphithéâtre Castrense, le Colisée se trouvait au cœur de Rome, ce qui le plaçait littéralement et symboliquement au centre de la ville.

Entre le 5e et le 6e siècle, les combats de gladiateurs et les combats d'animaux sauvages ont été interdits et, au 13e siècle, le Colisée a été transformé en forteresse. La dernière représentation documentée du Colisée a eu lieu en 523 sur ordre du roi gothique Théodoric. Par la suite, l'amphithéâtre est tombé en désuétude et une partie de ses pierres, comme beaucoup d'autres structures historiques des Forums impériaux, ont été utilisées comme carrières pour la construction d'édifices plus modernes. Ce n'est qu'à la fin du XIXe siècle que des fouilles ont révélé la structure qui se trouvait sous l'arène, redonnant au Colisée son statut de symbole de la grandeur de Rome.

Le Colisée accueillait de nombreux spectacles, notamment des venationes (combats d'animaux), des noxii (exécutions de prisonniers par des animaux) et des munera (combats de gladiateurs). On estime qu'environ 200 000 personnes ont perdu la vie au cours de ces jeux. En outre, des naumachiae, batailles navales spectaculaires qui nécessitaient l'inondation de l'arène, étaient organisées. Cela s'est probablement produit dans les premières années, avant la construction des tunnels souterrains sous l'arène. Le Colisée disposait d'un système avancé de canalisation de l'eau qui permettait de remplir et de vider rapidement le niveau inférieur.

L'identité de l'architecte qui a conçu l'édifice reste inconnue, ce qui est caractéristique de nombreux ouvrages romains, où les constructions publiques étaient entreprises en l'honneur et à la gloire des empereurs. Au fil du temps, plusieurs noms ont été avancés comme architectes possibles, parmi lesquels Rabirius, Severus, Gaudentius et même Apollodore de Damas, bien que l'on sache que ce dernier est arrivé à Rome en 105 après Jésus-Christ.

À la mort de Vespasien, en 79 après J.-C., le Colisée était déjà achevé jusqu'au troisième étage. Selon Dion Cassius, plus de 9 000 animaux sauvages furent sacrifiés lors des jeux d'inauguration de l'amphithéâtre. Par la suite, le bâtiment a été rénové sous le règne de Domitien, le plus jeune fils de Vespasien et nouvel empereur. Sous son règne, l'hypogée, des tunnels souterrains qui servaient de logement aux animaux et aux esclaves, a été construit et une galerie a été ajoutée au sommet du Colisée pour en augmenter la capacité.

En 217, le Colisée est gravement endommagé par un grand incendie, probablement provoqué par un orage selon Dion Cassius, qui détruit le plancher en bois à l'intérieur de l'amphithéâtre. Il n'a été entièrement réparé qu'en 240, et des rénovations ultérieures ont été effectuées en 250 ou 252 et en 320. Une inscription indique que diverses parties du Colisée ont été restaurées par Théodose II et Valentinien III, qui ont régné entre 425 et 450, peut-être pour réparer les dommages causés par un tremblement de terre en 443. L'arène a continué à être utilisée pour des compétitions au moins jusqu'au VIe siècle, le dernier combat de gladiateurs étant attesté vers 435, et la chasse aux animaux s'est poursuivie jusqu'en 523.