Après la visite des Rois Catholiques à Santiago en 1486, ils ont décidé de construire un hospice royal dans la ville de l'apôtre, pour s'occuper des pèlerins qui parcouraient le Camino de Santiago à l'époque. L'architecte royal, Enrique Egas, a été chargé de dessiner le plan et de diriger la construction de l'hôpital entre 1501 et 1511. Les travaux ont duré 10 ans et les papes ont offert des indulgences à ceux qui coopéraient. La façade est légèrement plus tardive et a été rénovée au XVIIe siècle, autour d'une façade Renaissance, confiée aux maîtres français Martín de Blas et Guillén Colás en décembre 1519.

C'est un bâtiment exceptionnel, très différent des grands hôpitaux rectangulaires qui étaient habituels au Moyen Âge. Les deux cloîtres initiaux ont été modifiés en style Renaissance par Rodrigo Gil de Hontañón.

En 1678, Frei Tomás Alonso, comme il l'avait fait avec les balcons baroques qui soutiennent le chœur de San Martiño Pinario, réforma la façade Renaissance en introduisant un grand balcon soutenu par de grands corbeaux abondamment décorés d'une décoration végétale caractéristique et exubérante, et trois nouvelles fenêtres.

Le bâtiment a été utilisé comme une auberge jusqu'au milieu du 20e siècle. En 1953, l'Instituto Nacional de Previsión, dépendant du ministère du Travail, a construit un nouveau bâtiment dans la rue Galeras, où l'ancien hôpital a déménagé la même année, abandonnant l'ancien bâtiment, qui a été transformé en Hostal dos Reis Católicos, appelé ensuite Hotel dos Reis Católicos, et actuellement le Parador Museo Santiago, qui fait partie du réseau d'hôtels Parador.

La façade de l'Hospital de los Reyes Católicos est de style gothique plateresque, étant, avec la porte Carlos V de Vivero, les seuls exemples de ce style architectural en Galice. Deux grands blasons encadrent la porte, avec les armes de Castille et, de chaque côté, la croix dans un cercle qui est l'emblème de l'hôpital. La chapelle royale, qui sert d'église à l'hôpital, possède une importante grille d'entrée du XVIe siècle provenant des ateliers de Tolède et est protégée comme monument depuis 1912.

Quatre cours l'entourent, deux de style Renaissance et deux de style baroque, formant une croix grecque. Les deux premières ont été conçues à l'origine par Enrique Egas et sont connues sous le nom de cour de San Juan et de cour de San Marcos. Les deux autres, de style baroque, portent le nom des autres évangélistes de l'Église catholique : la cour de Saint-Luc et la cour de Saint-Mathieu.