À l'origine, tout l'intérieur du bâtiment était une grande salle hypostyle utilisée comme salle de prière, à la seule exception des pièces situées dans le double mur de la quibla. Outre son usage religieux, qui comprenait les cinq prières quotidiennes et la prière spéciale du vendredi, la salle était également utilisée comme centre éducatif et de la charia sous le règne d'Abderraman Ier et de ses successeurs.

La salle, vaste et plate, était couverte de plafonds en bois soutenus par une double arcade reposant sur des colonnes. Ces arcs divisent la mosquée fondatrice en onze nefs du nord au sud, agrandies plus tard par Almanzor pour atteindre dix-neuf nefs. Environ 850 colonnes étaient faites de jaspe, d'onyx, de marbre, de granit et de porphyre. Dans la mosquée fondatrice, toutes les colonnes et chapiteaux ont été réutilisés à partir de bâtiments romains et wisigothiques, bien que les extensions ultérieures, à partir d'Abderraman II, aient incorporé de nouveaux chapiteaux islamiques évoluant à partir des chapiteaux romains. La nef menant au mihrab, qui était la nef centrale jusqu'à ce qu'Almanzor mette fin à sa symétrie, est légèrement plus large que le reste, démontrant une hiérarchie subtile dans la conception de la mosquée. La double arcade était une innovation qui permettait d'obtenir un plafond plus haut ; elle se compose d'un arc en fer à cheval en bas et d'un arc en plein cintre en haut. Les célèbres voussoirs rouges et blancs des arches ont été inspirés par le Dôme du Rocher95 et rappellent également la cathédrale d'Aix-la-Chapelle, qui ont été construites presque en même temps. L'arc en fer à cheval était déjà connu dans la péninsule ibérique à l'époque wisigothique, par exemple dans l'église de San Juan de Baños, et dans une moindre mesure dans les régions byzantines et omeyyades du Moyen-Orient ; cependant, l'arc en fer à cheval islamique a évolué avec sa propre version, plus caractéristique et sophistiquée. Le système architectural de la mosquée à double arc est considéré comme l'une des caractéristiques les plus innovantes et a fait l'objet de nombreux avis. La salle hypostyle a été décrite comme une "forêt de colonnes" et a un effet similaire à celui d'une "galerie des glaces".

Le plafond original de la mosquée était constitué de planches de bois et de poutres décorativement sculptées et peintes. Des fragments originaux ont été préservés, dont certains sont exposés dans la cour des Orangers. Ces fragments ont été découverts au XIXe siècle et ont permis aux restaurateurs modernes de reconstruire le plafond de certaines sections occidentales de la mosquée dans son style original. En revanche, les nefs orientales, qui appartiennent à l'extension d'Almanzor, sont aujourd'hui couvertes de voûtes en plein cintre réalisées au XVIIe siècle, à l'exception de la section sud, qui est couverte de voûtes gothiques réalisées par Hernán Ruiz d'abord au XVIe siècle. À l'extérieur, les toits sont à pignon et couverts de tuiles.