El cardenal Francisco Jiménez de Cisneros, antiguo alumno del Estudio General de Alcalá, fundó en 1499 la Universidad Complutense (también conocida como Universidad de Alcalá o Cisneriana) gracias a tres bulas otorgadas por el papa Alejandro VI. El nombre “Complutense” proviene de Complutum, el nombre romano de Alcalá de Henares, aunque su etimología exacta es debatida.

Estas bulas permitieron a Cisneros establecer legalmente la universidad, dotarla de recursos y conferir validez oficial a sus títulos. Sin embargo, mucho antes de recibir la aprobación papal, Cisneros ya había iniciado la compra de terrenos y la construcción de un complejo universitario innovador, concebido como una “Ciudad de Dios” (Civitas Dei), considerado el primer campus universitario planificado desde cero en la historia.

La primera piedra se colocó en 1501, y las clases comenzaron en 1508. En el curso 1509–1510 ya funcionaban cinco facultades: Artes y Filosofía, Teología, Derecho Canónico, Letras y Medicina. Cisneros otorgó a la institución unas Constituciones que regulaban la vida universitaria y delineaban los derechos y deberes de sus miembros.

El proyecto de Cisneros tenía tres objetivos fundamentales: formar clérigos con un espíritu reformado y profundo sentido espiritual (religioso), preparar profesionales altamente capacitados para la administración y el gobierno (político), y renovar la enseñanza teológica bajo los ideales del humanismo clásico (cultural).

La universidad contaba con dos máximas autoridades: el rector, elegido del Colegio Mayor de San Ildefonso, y el canciller, cargo vitalicio en manos del abad de la Iglesia Magistral, con autoridad para otorgar los grados académicos. Ambos cargos protagonizaron frecuentes tensiones a lo largo de los siglos.

El plan de estudios, centrado en la teología, incluía también filosofía, derecho, medicina, gramática, retórica y lenguas bíblicas. En su Facultad de Teología se impartían tres corrientes clave del pensamiento europeo del siglo XV —escotismo, nominalismo y tomismo—, lo que convirtió a la universidad en un modelo de formación humanista cristiana de gran amplitud doctrinal y prestigio internacional.