Diseñado por el equipo de arquitectos liderado por Frank Gehry, el museo fue inaugurado en 1997 y se dedica a exhibir obras de arte de la fundación Guggenheim, así como exposiciones temporales. Desde el principio, el edificio se destacó como uno de los ejemplos más impresionantes de la arquitectura deconstructivista. El diseño del museo y su construcción siguen la estética y métodos característicos de Frank Gehry. Similar a muchas de sus obras previas, la estructura principal presenta formas extremadamente esculpidas que siguen contornos casi orgánicos, y se puede afirmar que no contiene superficies planas en toda su estructura. Una parte del edificio está atravesada por un puente elevado, y su exterior se recubre de placas de titanio y una piedra caliza que resultó ser un desafío encontrar (finalmente se halló en Huéscar, Granada), de un tono similar al utilizado en la construcción de la Universidad de Deusto.

Cuando se observa el edificio desde el río, parece tomar la forma de un barco, rindiendo homenaje a la ciudad portuaria en la que se encuentra. Sus paneles brillantes asemejan las escamas de un pez, lo que nos recuerda las influencias de formas orgánicas presentes en muchas de las obras de Gehry. Sin embargo, desde una vista aérea, el edificio adopta la forma de una flor. Para concebir su diseño, el equipo de Gehry hizo un uso intensivo de simulaciones por ordenador para determinar las estructuras necesarias para mantener el edificio, logrando formas que hubieran sido inimaginables unas décadas atrás.

A pesar de su dominante presencia en las vistas desde el nivel del río, el museo presenta una apariencia más discreta cuando se observa desde la calle, lo que lo hace armonizar con su entorno de edificios más tradicionales.