El museo presenta con regularidad exposiciones que incluyen obras provenientes de la sede principal del Guggenheim en Nueva York, además de muestras que exhiben piezas en préstamo de uno o varios museos internacionales. Esta agenda intensa de exhibiciones se lleva a cabo de manera simultánea a la labor de adquisición y exhibición de obras de arte contemporáneo, que constituyen su propia colección.

Mediante una Sociedad tenedora, el museo de Bilbao ha estado reuniendo ejemplares significativos de arte contemporáneo de artistas locales e internacionales, con el objetivo de conformar su propia y autónoma colección, aunque su selección se ajusta a los criterios de la Fundación Guggenheim de Nueva York.

Las exposiciones en el museo se renuevan con frecuencia y en su mayoría contienen obras creadas a lo largo del siglo XX, con una presencia minoritaria de pinturas y esculturas tradicionales en comparación con otros formatos artísticos e instalaciones, incluyendo formatos electrónicos. Algunos aficionados al arte opinan que el edificio en sí destaca más que las obras que conforman la colección del museo. En años recientes, siguiendo la política general de los centros Guggenheim, se han incorporado exposiciones de arte antiguo, posiblemente con el propósito de atraer a un público más amplio. Estas exhibiciones han incluido dibujos de Miguel Ángel, pinturas antiguas del Hermitage de San Petersburgo, grabados de Durero (en 2007) y una selección de pinturas y objetos antiguos del Kunsthistorisches de Viena (en 2008).

En 2005, como parte de la colección permanente del museo, se instaló "La materia del tiempo", una serie de siete esculturas monumentales creadas por Richard Serra, las cuales se unen a "Serpiente" (Snake), una escultura realizada por el artista para la inauguración del museo.