Frank Gehry fue comisionado para diseñar este museo poco después de que su proyecto del Auditorio Walt Disney fuera cancelado en sus etapas iniciales. Esta experiencia influyó en el diseño del Museo Guggenheim, ya que compartía un enfoque conceptual similar con su proyecto original del auditorio. Las formas orgánicas y fluidas que caracterizan el museo se originaron en obras anteriores de Gehry, comenzando con el Museo de Vitra y continuando en otros proyectos. Durante la concepción del museo, Gehry creó numerosas maquetas a mano para explorar posibles formas del edificio.

Todas estas maquetas se exhiben desde julio de 1995 en una exposición llamada "Peggy Guggenheim", que se encuentra en un edificio histórico en Venecia. Aunque Gehry no utilizó una computadora en su proceso de diseño, su equipo de trabajo sí lo hizo. Digitalizaron las maquetas de Gehry mediante una adaptación de un programa informático llamado Catia, desarrollado por Dassault Systèmes, para aplicar estas formas al diseño arquitectónico. La adaptación de este programa a la arquitectura resultó costosa, y la Fundación Guggenheim asumió esos gastos.