Este museo de arte contemporáneo fue diseñado por el arquitecto canadiense Frank O. Gehry y es uno de los museos asociados con la Fundación Solomon Guggenheim. Fue oficialmente inaugurado el 18 de octubre de 1997 por el rey Juan Carlos I de España.
Las conversaciones para la construcción del museo comenzaron en febrero de 1991 entre las autoridades de la comunidad autónoma vasca y los directivos de la Fundación Guggenheim. En ese mismo año, se firmó el acuerdo, se eligió al arquitecto y al contratista, y se determinó la ubicación del edificio del museo a mediados de 1992. Desde su apertura en 1997, el museo ha recibido un promedio de más de un millón de visitantes al año, lo que ha tenido un gran impacto en la economía y la sociedad vasca. Ha estimulado el turismo en la región, ha promovido la revitalización de muchos espacios públicos y privados en la ciudad y ha mejorado la imagen de la misma. Este fenómeno, conocido como el "efecto Guggenheim" o "efecto Bilbao" por los medios, ha destacado la importancia de la cultura en el turismo y ha generado un efecto competitivo en otros países, con resultados variados.
El aspecto más distintivo del museo es su vanguardista edificio, caracterizado por formas curvas y retorcidas, revestido de piedra caliza, cortinas de cristal y paneles de titanio. Tiene una superficie total de 24,000 metros cuadrados, con 540 metros cuadrados dedicados a exposiciones, distribuidos en 19 galerías, lo que lo convierte en el museo con el mayor número de exposiciones en el Estado. Está ubicado en la orilla del río en la zona conocida como Abandoibarra, junto al puente de La Salve, y rodeado por una torre hueca.
Tanto el edificio como su colección permanente son propiedad del gobierno vasco. En diciembre de 2014, se aprobó una prórroga de 20 años en la colaboración entre el Museo Guggenheim Bilbao y la Fundación Solomon Guggenheim de Nueva York, cuyo acuerdo original se firmó en 1994 y expiró el 31 de diciembre.
En octubre de 2017, el museo celebró su 20º aniversario con una serie de actividades que culminaron el 18 de octubre, fecha de su inauguración.