Tras la visita realizada a Santiago por los Reyes Católicos en el año 1486, decidieron erigir una real hospedería en la ciudad del apóstol, para atender a los peregrinos que por la época recorrían el Camino de Santiago. El arquitecto real, Enrique Egas, fue el encargado de realizar la traza y dirigir la construcción del hospital, entre los años 1501 al 1511. Las obras duraron 10 años y los papas ofrecieron indulgencias a cuantos cooperasen. La fachada es ligeramente posterior y se reformó en el siglo XVII, centrada en una portada renacentista, contratada a los maestros franceses Martín de Blas y Guillén Colás en diciembre de 1519.

Se trata de un edificio excepcional, muy diferente a los grandes hospitales de planta rectangular, usuales en la Edad Media. Los dos claustros iniciales fueron modificados en estilo renacentista por Rodrigo Gil de Hontañón.

En 1678 Frei Tomás Alonso, lo mismo que hizo con las balconadas barrocas que sustentan el coro de San Martiño Pinario, reformó la fachada renacentista introduciendo una gran balconada apoyada sobre grandes ménsulas profusamente adornadas con la característica y exuberante decoración vegetal, y tres nuevas ventanas.

El edificio se utilizó como hospedería hasta mediados del siglo XX. El año 1953, el Instituto Nacional de Previsión, dependiente del Ministerio de Trabajo, construyó un nuevo edificio en la calle Galeras, adonde el antiguo Hospital se trasladó ese mismo año, abandonando el antiguo edificio, que se transformó en el Hostal dos Reis Católicos, después denominado Hotel dos Reis Católicos, y en la actualidad Parador Museo Santiago integrado en la red de Paradores de Turismo.

La fachada del Hospital de los Reyes Católicos es de estilo gótico plateresco, siendo junto a la puerta de Carlos V de Vivero, los únicos ejemplos de este estilo arquitectónico existentes en Galicia. Dos grandes escudos flanquean la portada, con las armas de Castilla y a sus flancos, la cruz en un círculo que es el emblema del Hospital. La capilla Real, con funciones de iglesia del hospital, tiene una importante reja de entrada del siglo XVI, de talleres toledanos, está protegida como monumento desde 1912.

Cuatro patios la rodean, dos renacentistas y dos barrocos, formando una cruz griega. Los dos primeros son los del diseño original de Enrique Egas y son conocidos como patio de San Juan y patio de San Marcos. Los dos barrocos recibieron los nombres de los restantes evangelistas de la Iglesia católica, patio de San Lucas y patio de San Mateo.