El palacio del Infantado o palacio de los Duques del Infantado es un palacio de estilo gótico isabelino con elementos renacentistas. Fue ordenado construir por Íñigo López de Mendoza y Luna, segundo duque del Infantado, a finales del siglo XV.

El palacio del Infantado está situado en el mismo lugar que ocupaban las «casas principales» de Pedro González, primer Mendoza alcarreño. Hacia 1480 el segundo duque del Infantado, Íñigo López de Mendoza y Luna, derribó las antiguas casas de la familia y decidió construir un nuevo palacio «por acrecentar la gloria de sus progenitores y la suya». En 1483 se completó la fachada, poco después el patio y al finalizar el siglo el palacio ya estaba completo en su estructura básica. Al terminar el siglo xv el monumento lucía en todo su esplendor de goticismo, de artesonados y de riquezas. Las trazas se atribuyen a Juan Guas, arquitecto toledano.

En 1560 se casó en este palacio Felipe II con Isabel de Valois.

En 1569 el quinto duque del Infantado inició una serie de reformas dirigidas por Acacio de Orejón que tendían a equiparar el palacio con la residencia que el rey Felipe II estaba levantando en las cercanías de Madrid. Intentó conseguirlo poniendo ciertos detalles renacentistas en la fachada (abrió nuevas ventanas, tapó las antiguas, desmochó los pináculos góticos), en el patio, cuyo nivel fue elevado, y decorando los techos de los salones bajos con pinturas al fresco realizadas por artistas italianos que estaban trabajando en El Escorial, como Rómulo Cincinato. Se construyó también el "jardín mitológico" junto al palacio.

En 1738, Mariana de Neoburgo, viuda de Carlos II, fue autorizada a regresar a España desde su exilio en Bayona y se instaló en este palacio, donde murió poco después, en 1740.

También fue escenario del encuentro de Felipe V con Isabel de Farnesio por motivo de su boda por poderes.

A finales del siglo XIX, Mariano Téllez-Girón y Beaufort Spontin, decimoquinto duque del Infantado, realizó una venta/cesión de la mitad del palacio al Ayuntamiento. Posteriormente la Casa Ducal y Ayuntamiento lo cedieron al Ministerio de Guerra, que lo utilizó como colegio para huérfanas de militares.

En 1936 el palacio fue bombardeado y destruido. Tras la guerra, termina la cesión al Ministerio de Guerra, y los propietarios del palacio, es decir, el decimoctavo duque del Infantado y el Ayuntamiento de Guadalajara, cedieron el inmueble a la Diputación Provincial en 1961 para realizar un gran proyecto museístico. Esta cesión incluyó, como contraprestación para el duque, la reserva de una zona para vivienda y archivo familiar, lo cual generaría problemas décadas después. Se inicia la reconstrucción y rehabilitación aunque su antiguo esplendor se perdió para siempre como se perdieron los artesonados mudéjares, unos de los mejores del mundo.

En 1972 se trasladaron al edificio el Archivo Histórico Provincial de Guadalajara y la Biblioteca Pública Provincial de Guadalajara.

En 2004 la biblioteca se trasladó al Palacio de Dávalos.

El Archivo Histórico será trasladado a lo largo de 2013 a otro edificio de reciente construcción y al espacio vacante se le darán nuevos usos.