La Fundación Guggenheim es propietaria de una extensa colección de arte y del Museo Guggenheim de Nueva York. Thomas Krens, quien estuvo al mando de esta institución entre 1988 y 2008, adoptó una estrategia de expansión que implicaba el envío de fondos itinerantes para organizar exposiciones temporales en diversas ubicaciones. Además, tenía la intención de establecer dos centros de arte en Europa, eligiendo para ello dos ciudades: Berlín (Alemania) y Bilbao. Para el proyecto en Bilbao, se consideró inicialmente la rehabilitación de un antiguo almacén, la Alhóndiga municipal, con el propósito de albergar una sucursal de la fundación. Para llevar a cabo este plan, se contrató a Frank Gehry debido a su experiencia en proyectos de rehabilitación, como el Museo Temporal de Arte Contemporáneo.

Se organizó un concurso en 1991, que tuvo una duración de diez días, con la participación de Gehry, Arata Isozaki y el equipo Coop Himmelb(l)au, por razones legales. Gehry resultó ganador en el concurso, lo que llevó a la decisión de no llevar a cabo la rehabilitación originalmente planeada para la Alhóndiga (hoy conocida como Azkuna Zentroa). En cambio, Gehry optó por diseñar un nuevo edificio y, en colaboración con Thomas Krens, eligió su ubicación al norte del centro de la ciudad, junto a la ría de Bilbao. Este emplazamiento fue seleccionado estratégicamente, ya que el museo sería visible desde tres puntos destacados de la ciudad. Tanto los terrenos como el financiamiento para la construcción fueron proporcionados por las autoridades vascas, lo que significa que el museo no es propiedad de la Fundación Guggenheim en un sentido estricto, sino que colabora con ella y utiliza la marca Guggenheim en un acuerdo renovable similar a una franquicia.

El 18 de octubre de 1997, se llevó a cabo una gala de inauguración a la que asistieron destacados arquitectos y personalidades, incluyendo a los Reyes de España. Además de esta celebración, se llevaron a cabo diversas campañas mediáticas que catapultaron la fama de este edificio incluso antes de su finalización. Estas campañas siguen siendo influyentes hasta la fecha.

En reconocimiento a este proyecto, se otorgó el Premio Internacional Puente de Alcántara en 1998.