El Hospital de Santiago, ubicado en la ciudad de Úbeda, es un monumento de gran valor arquitectónico diseñado por Andrés de Vandelvira en 1562 y finalizado en 1575, como indica la inscripción en su escalera principal. Se considera una de las obras más destacadas de este arquitecto y un referente en la arquitectura asistencial del Renacimiento en España. Su construcción fue ordenada por Don Diego de los Cobos, obispo de Jaén, con el propósito de servir como hospital para pobres enfermos, además de iglesia-panteón y palacio. En 1917 fue declarado monumento arquitectónico histórico-nacional y, en la actualidad, funciona como centro cultural, sede de exposiciones y congresos, además de albergar una biblioteca. Su importancia patrimonial le ha valido el reconocimiento como Patrimonio de la Humanidad, formando parte del conjunto monumental renacentista de Úbeda y Baeza.
El edificio, a la vez sobrio e imponente, presenta un diseño de gran volumen con una ornamentación mínima. Su fachada está flanqueada por dos torres cubiertas de cerámica vidriada, mientras que otras dos torres enmarcan la capilla central. Debido a su estructura, ha sido comparado en ocasiones con El Escorial de Andalucía. La distribución del espacio se organiza en torno a un gran patio central, de doble arcada, que destaca por su luminosidad y proporciones equilibradas. Las columnas de mármol blanco que lo sustentan proceden de Carrara. A cada lado del edificio se ubican dos patios laterales, que quedaron sin terminar. La entrada principal está formada por un arco de medio punto con grandes dovelas, siguiendo el estilo castellano, y sobre ella se encuentra un tabernáculo con un relieve de Santiago Matamoros, patrono del hospital.
En el eje de acceso se sitúa la capilla, protegida por una impresionante reja de tres puertas, diseñada por Vandelvira y forjada por Juan Álvarez de Molina. Su estructura resulta innovadora por su planta en forma de H, con dos torres desplazadas hacia el centro de la iglesia. En su parte posterior, el coro alto sigue el modelo de las iglesias promovidas por los Reyes Católicos.
Desde un lateral del patio principal surge una monumental escalera claustral, cubierta por una peculiar bóveda suspendida con influencias hispano-islámicas. Sus paredes están decoradas con frescos, realizados poco después de la finalización del edificio, atribuidos a Pedro de Raxis y Gabriel Rosales, también responsables del retablo mayor, destruido en 1936. Pinturas similares, de estilo manierista con influencias italo-clásicas, adornan las bóvedas de la iglesia, la sacristía y la antesacristía, convirtiendo al conjunto en uno de los escasos ejemplos conservados de pintura mural renacentista en España.