Dentro de la aparente complejidad de su diseño, existe un patrón que guía la forma y volumen del museo. Este patrón se basa en la aplicación de la máxima curvatura que el titanio puede soportar en todos sus elementos. La Gran Sala, a menudo conocida como la Sala del Pez, se extiende hacia el este y se conecta con un puente que cruza la ría de Bilbao, el puente de La Salve. Esta estructura ya existía en el lugar antes de la construcción del museo, y la arquitectura del museo tuvo que adaptarse a ella. Detrás de este puente se encuentra una torre que parece ser una extensión del museo y su lado orientado hacia el puente carece de revestimiento de titanio. En su interior, presenta una estructura de barras metálicas inclinadas que recuerda a las obras de Coop Himmelb(l)au.

Cuando se observa el museo desde el este, parece tener una apariencia más etérea en comparación con otras perspectivas. Se pueden identificar extraños paralelogramos curvos y torsionados que conforman la Sala del Pez. En general, las ventanas del edificio siguen patrones más convencionales. Frank Gehry es conocido por su habilidad en crear contrastes, un concepto que se origina en otras disciplinas artísticas, como la música. En la arquitectura, esto implica la yuxtaposición de elementos muy diferentes. En el caso del Museo Guggenheim de Bilbao, Gehry logra este efecto al colocar una serie de bloques con formas rectas y racionales en la zona sur del edificio, que mira hacia el centro urbano de Bilbao. Estas estructuras contrastan de manera espectacular con los diseños curvos y orgánicos de la parte más icónica del museo. Las fachadas de los bloques rectos no están revestidas de titanio, y sus ventanas son rectangulares. Algunas de estas fachadas tienen un tono morado, mientras que otras están revestidas con piedra de color crema.

Detrás de estos bloques, se encuentra una pequeña plaza que conduce a la entrada principal del edificio, donde se ubica la escultura "Puppy" de Jeff Koons. Esta obra es una gigantesca representación de un perro hecha con flores naturales. Inicialmente, fue concebida como una exposición temporal, pero posteriormente se decidió que permanecería de forma permanente. Desde esta plaza, el edificio parece tener una apariencia más sólida y estable en comparación con la vista desde el este. A la izquierda del museo, se pueden apreciar escaleras exteriores que descienden hacia una pasarela que se extiende paralelamente a la cara norte del edificio, entre la ría de Bilbao y un estanque. Mientras desciende por estas escaleras, se pueden observar salientes en los bloques rectos y paredes curvas.